ВЛИЯНИЕ КОФЕИНА НА СВЯЗЫВАНИЕ АНТИБИОТИКОВ АКТИНОМИЦИНА D И ДАУНОМИЦИНА С ДНК
Веселков А. Н., Кодинцев В. В., Пахомов В. И., Веселков Д. А., Дэвис Д. Б.
Севастопольский государственный технический университет, Севастополь; * Департамент химии, Беркбек колледж Лондонского университета, Лондон
Исследовано влияние кофеина
(CAF) на комплексообразование антиопухолевых антибиотиков - актиномицина
D (AMD) и дауномицина (DAU), интеркалирующих в ДНК, в водном растворе.
Изучены процессы гетероассоциации CAF и антибиотиков AMD, DAU
и их комплексообразования с дезокситетрануклеотидом 5'-d(TpGpCpA)
в смешанном растворе методом одномерной и двумерной (2М-TOCSY,
2М-NOESY) 1Н-ЯМР спектроскопии (500 МГц). Измерены
концентрационные и температурные зависимости протонных химических
сдвигов исследуемых молекул в водном растворе 0,1 М фосфатный
буфер, pD 7,1. Определены равновесные константы реакций гетероассоциации
CAF и AMD, K=(246±48 л/моль), CAF и DAU (K=72±4
л/моль) при T=298 К, а также значения предельных химических
сдвигов протонов ароматических молекул в составе ассоциатов. На
основе рассчитанных значений индуцированных протонных химических
сдвигов молекул и квантовомеханических кривых экранирования для
CAF, AMD и DAU определены наиболее вероятные структуры 1:1 гетерокомплексов
CAF-AMD и CAF-DAU в водном растворе. Рассчитаны термодинамические
параметры - DH0 и DS0
образования гетерокомплексов CAF-антибиотик. Структурный и термодинамический
анализ свидетельствует о существенной роли дисперсионных сил и
гидрофобных взаимодействий при образовании гетерокомплекса в водно-солевом
растворе. Проведен расчет относительного содержания различного
типа ассоциатов в смешанном растворе, содержащем CAF, антибиотик
и олигомер ДНК. Выявлены особенности интеркаляционного связывания
ароматических антибиотиков с d(TGCA) в присутствии кофеина в зависимости
от концентрации лиганда и температуры раствора. Сделано заключение,
что процессы гетероассоциации молекул CAF и антибиотика (AMD,
DAU), а также блокировки молекулами CAF мест возможной посадки
лиганда на олигонуклеотидной последовательности приводят к уменьшению
фармакологической активности антибиотиков.