МАТЕМАТИЧЕСКАЯ МОДЕЛЬ ИММУНИТЕТА ПРИ ПОРАЖЕНИИ ВИЧ

Бахтеев А.Р., Губенкова Г.В.

(Саратов)

Цель данной работы заключается в построении математической модели на анализе данных, полученных из вирусологии, иммунологии и других областей медицины, клиники заболевания СПИД, а также данных о современных препаратах и методах лечения СПИД/ВИЧ [1-9]. Эта модель предусматривает возможность проведения эффективного лечения и достижения полной победы над ВИЧ при использовании для борьбы с ВИЧ живых клеток-врагов вируса. На основании анализа модели предлагается гипотеза о пути получении таких клеток.

Построение математической модели иммунитета при поражении вирусом иммунодефицита человека (без лечения).

Исходя из представления влияния ВИЧ на звенья иммунной системы, определим наиболее важных «участников», играющих непосредственную роль во взаимодействии с ВИЧ [1-9].

При попадании ВИЧ, его встречают и опознают по его оболочке и белку p24 антитела, однако они несущественно влияют на процесс его репродукции, и их воздействием можно пренебречь без особого ущерба для конечного результата. Сразу оговоримся, что и при моделировании ответной реакции на оппортунистические заболевания и опухоли, влияние иммуноглобулинов исключим из рассмотрения в связи с тем, что вследствие поражения Т-хелперов, В-клетки спонтанно их секретируют, и эти антитела практически не будут влиять на течение СПИД-ассоциированных заболеваний.

Макрофаги, а именно клетки Лангерганса, являются, по-видимому, первыми жертвами ВИЧ. Вследствие этого наблюдается спад активности Т-хелперов, на размножение которых оказывают влияние данные макрофаги. Что касается самих Т-хелперов, то они не участвуют непосредственно в какой-либо борьбе против антигенов, однако именно они активируют репродукцию Т-киллеров и служат средой для паразитирования ВИЧ.

Противодействие оппортунистическим заболеваниям и ВИЧ-инфицированным клеткам будут оказывать Т-киллеры, которые непосредственно не подвержены действию ВИЧ. Однако в силу их недостаточной активности, вызванной поражением Т-хелперов, истребление Т-киллерами ВИЧ будет не очень значительным.

Таким образом, включим в математическую модель ВИЧ, макрофаги, Т-хелперы, Т-киллеры, а оппортунистические заболевания и опухоли рассмотрим все в совокупности и условно примем их за антигены.

Построение модели будет вестись в соответствии с гипотезой «эквивалентов», которую предложил французский математик В. Вольтерра [1]. Она строится на следующих рассуждениях: необходимо рассмотреть виды с индексами i и j, число встреч которых за время dt равно . Встречи приводят к гибели индивидуумов вида i, где и -постоянные не превосходящие единицы коэффициенты.

Предположим, что пища, пожираемая видом j, порождает сразу же некоторое число особей данного вида, равное частному от веса этой пищи на средний вес индивидуума вида j, как если бы существовало немедленное превращение одного вида в другой с сохранением веса превращаемых существ. Тогда за время dt вид j увеличится благодаря встречам с видом i на

,

где через и обозначены средние веса индивидуумов двух видов. Итак, если положить и , то можно сказать, что встречи двух видов за время dt вызывают приросты численности индивидуумов, равные соответственно

для вида i,

для вида j.

Вводя, таким образом, величины, обратные средним весам индивидуумов каждого вида, можно будет рассуждать аналогичным образом для каждой пары видов, полагая для двух видов, не взаимодействующих друг с другом.

Если пренебречь встречами более чем двух особей одновременно, то получим, что за время dt вид с индексом i возрастет на

,

где слагаемое описывает естественный прирост индивидуумов данного вида.

Итак, мы смогли связать с некоторым видом коэффициент таким образом, что при встречах индивидуумов двух видов i и j, число индивидуумов, которые исчезают в одном и немедленно появляются в другом виде, относятся друг к другу как коэффициенты и , если эти виды взаимодействуют.

Гипотеза «эквивалентов» заключается в предположении существования коэффициентов , называемых эквивалентами, не обязательно равных обратным средним весам величинам, но таких, что при встречах двух взаимодействующих видов i и j, числа и изменяются точно также, как, если бы существовало немедленное превращение индивидуумов вида j в индивидуумы вида i или обратно с соблюдением эквивалентности.

Однако в построенной ниже модели соблюдение эквивалентности может не выполняться для некоторых видов клеток, т.к. они не пожирают друг друга.

Исходя из всех выше приведенных соображений, получим следующие уравнения, описывающие взаимодействие ВИЧ и иммунной системы:

Для ВИЧ: Размножению ВИЧ препятствуют Т-киллеры. ВИЧ паразитирует в макрофагах и в Т-хелперах, которые являются жертвами по отношению к ВИЧ. Тогда ВИЧ будет репродуцировать по закону:

где -титр ВИЧ, -коэффициент естественной убыли ВИЧ, -коэффициент прироста ВИЧ, вызванного паразитированием в макрофагах, -коэффициент прироста ВИЧ, вызванного паразитированием в Т-хелперах, коэффициент истребления ВИЧ Т-киллерами.

Для макрофагов: Макрофаги являются наряду с Т-хелперами основным объектом паразитирования ВИЧ, тогда взаимодействие ВИЧ и макрофагов опишет уравнение:

где -титр макрофагов, -коэффициент естественного прироста макрофагов, -коэффициент истребления макрофагов вирусом иммунодефицита.

Для T-хелперов: Т-хелперы являются жертвой по отношению к ВИЧ, активация данных клеток напрямую зависит от встреч с макрофагами (клетками Лангерганса). Это опишется уравнением

где -титр Т-хелперов, -коэффициент естественного прироста Т-хелперов, -коэффициент прироста активных Т-хелперов за счет влияния макрофагов, -коэффициент истребления Т-хелперов вирусом иммунодефицита.

Для Т-киллеров: Развитие и размножение Т-киллеров зависит во многом от Т-хелперов. При этом ВИЧ непосредственно не влияет на Т-киллеры. Получаем уравнение, описывающее развитие Т-киллеров:

где -титр Т-киллеров, - коэффициент естественной убыли Т-киллеров, -коэффициент прироста активных Т-киллеров за счет влияния Т-хелперов.

Для антигенов: Взаимодействие Т-киллеров и антигенов, вызывающих оппортунистические заболевания, выразится в следующем уравнении:

где - титр антигенов, -коэффициент естественного прироста антигенов, -коэффициент истребления антигенов Т-киллерами.

Объединив полученные уравнения, получим систему обыкновенных дифференциальных уравнений:

Построение математической модели иммунитета при поражении вирусом иммунодефицита (при лечении).

Ознакомившись с кратким обзором препаратов для борьбы с ВИЧ [1-9], можно сделать вывод, что препараты, основанные на традиционных подходах, могут с достаточной эффективностью противостоять развитию ВИЧ, однако одержать полную победу над ВИЧ эти препараты пока не могут в силу определенных особенностей данного вируса.

В связи с вышесказанным, при моделировании изменений в иммунной системе при проведении лечения, предлагается в качестве препарата для борьбы с ВИЧ рассматривать особую новую культуру клеток, которая, предположим, выведена из некоторого вида обычных клеток иммунной системы, например Т-клеток.

Данные клетки должны обладать следующими главными свойствами:

1) подобно Т-киллерам не подвергаться влиянию ВИЧ;

2) унаследовать от Т-киллеров способность эффективно бороться с патогенными вирусами и инфекциями;

3) активизироваться и развиваться не за счет влияния Т-хелперов, а за счет взаимодействия с ВИЧ. Это позволит существовать данным клеткам лишь на этапе инфицирования;

4) вырабатывать интерлейкин-2, что будет препятствовать полному разрушению иммунной системы и предоставить возможность естественным киллерам (NK-клеткам) нормально функционировать, вырабатывая -интерферон для стимулирования макрофагов и также борясь с оппортунистическими заболеваниями.

Клетку, обладающую данными свойствами, условно назовем гибридной, т.к. ее свойства будут напоминать как свойства Т-хелперов, так и Т-киллеров.

При введении нового «участника» (гибридной клетки) в ранее построенную модель иммунитета при поражении ВИЧ, очевидно, будут дополнены два уравнения: уравнение, описывающее развитие ВИЧ, и уравнение взаимодействия антигенов и Т-киллеров. Также система уравнений «потяжелеет» на одно уравнение, описывающее развитие и размножение гибридных клеток. Таким образом, получим следующую систему уравнений:

где -титр гибридных клеток, - коэффициент естественной убыли гибридных клеток, -коэффициент прироста активных гибридных клеток за счет влияния ВИЧ, -коэффициент истребления ВИЧ гибридными клетками, - коэффициент истребления антигенов гибридными клетками.

Решение систем обыкновенных дифференциальных уравнений, полученных в данной работе, проведено методом Рунге-Кутта.

Результаты и выводы.

Данная математическая модель учитывает возможность применения в борьбе с ВИЧ особых культур гибридных клеток, которые возможно будут получены. Решение системы проводилось численным методом Рунге-Кутта 4-го порядка. Результаты приведены в виде графиков.

Рис. 1 Рис. 2.

На рис. 1 видна попытка со стороны клеток иммунной системы организовать отпор ВИЧ. Происходит активизация макрофагов, и макрофаги, в свою очередь, пытаются активизировать Т-хелперы к размножению, что привело бы к появлению Т-киллеров. Но в силу очень интенсивной репродукции ВИЧ и стремительного поражения Т-хелперов, эта попытка не удается. Наблюдается скрытый период развития вируса. Далее наступает продромальный и развернутый период: ВИЧ нарушает всю систему иммунитета, и больной, становясь беззащитным перед любой инфекцией, погибает от патогенных заболеваний.

На рис. 2 отображены изменения, которые, возможно, будут происходить в организме больного СПИД при проведении лечения предлагаемым методом. На начальном этапе развития ВИЧ произведено введение в организм гибридных клеток (ИС). Данные клетки, активированные самим ВИЧ к размножению, стали активно развиваться, поражая сам вирус и возбудителей оппортунистических болезней. Затем, когда вирус в организме уже не наблюдается, происходит снижение количества гибридных клеток вплоть до их полного уничтожения. Наряду с этим процессом происходит восстановление популяций Т-хелперов и макрофагов. Согласно рассмотренной математической модели подобные гибридные клетки, если они будут получены в будущем, окажутся самым эффективным средством лечения ВИЧ.

Таблица 1.

Входные данные, используемые в расчетах
Титр		Коэффициенты размножения и убыли				Коэффициенты прироста и истребления			Время
	1	2		1	2		1	2
ВИЧ	14		Убыль ВИЧ	-0.066	-0.003	Прирост ВИЧ за счет Т-хелперов	-0.007	0.005
Макрофаги	54		Прирост ВИЧ	0.037	0.002	Прирост ВИЧ за счет макрофагов	0.005	0.004
Т-хелперы	83		Прирост Т-хелперов	0.003	0.002	Истребление ВИЧ Т-киллерами	-0.024	-0.003
Т-киллеры	35		Убыль Т-киллеров	-0.120	-0.034	Истребление ВИЧ гибридными клетками	0	-0.003
Антигены	128		Прирост антигенов	0.129	0.063	Истребление макрофагов ВИЧ	-0.002	-0.002	42
Гибридные клетки	0	19	Убыль гибридных клеток	0	-0.030	Прирост Т-хелперов за счет макрофагов	0.004	0.003
						Истребление Т-хелперов ВИЧ	-0.054	-0.006
						Прирост Т-киллеров за счет Т-хелперов	0.002	0.001
						Истребление антигенов Т-киллерами	-0.005	-0.002
1 – без лечения 2 – при лечении						Истребление антигенов гибридными клетками	0	-0.001
						Прирост гибридных клеток за счет ВИЧ	0	0.005

Заключение.

Очевидно, что полученная в данной работе математическая модель иммунитета при поражении ВИЧ не является единственной, и на основе тех же данных можно получить и другие модели, с большей или меньшей достоверностью описывающие развитие ВИЧ-инфекции. Эти модели могут оказаться полезными при разработке препаратов для борьбы с ВИЧ. С их помощью можно получить некоторое представление о наиболее благоприятных для лечения периодах, о примерной дозировке препарата, оценить с помощью коэффициентов эффективность препарата, достаточную для того, чтобы победить вирус и т.п.

СПИД – сложнейшая и интересная научная проблема, от решения которой во многом зависит существование всего человечества. К сожалению, сейчас можно почти с полной уверенностью сказать, что СПИД войдет с нами в XXI век. И остается только выразить надежду на то, что в новом веке, в новом тысячелетии, те задачи, которые поставил ВИЧ перед наукой, будут скоре решены. А сегодня, для того, чтобы выжить, уменьшить риск заражения и распространения заболевания, как можно больше людей во всех странах должны многое знать о СПИД – о развитии и клинических проявлениях заболевания, его профилактике и лечении, уходу за больными, психотерапии больных и инфицированных.

Литература.

1. В.Вольтерра. Математическая теория борьбы за существование. – М.: Наука, 1976.

2. Плис А.И., Сливина Н.А. Лабораторный практикум по высшей математике. – Киев: Высшая школа, 1994.

3. Шевелев А.С. СПИД – загадка века. – М.: Знание, 1991.

4. М.Адлер. Азбука СПИДа. – М.: Мир, 1991.

5. Марчук Л.М., Волянский Ю.Л., Веркин Б.И. Синдром приобретенного иммунодефицита. Возможные механизмы взаимодействия вируса иммунодефицита человека с клетками организма. – Харьков, 1988.

6. Покровский В.И., Покровский В.В. СПИД. – М.: Медицина, 1988.

7. Покровский В.В., Плецитый А.Д. СПИД:вопросы и ответы. – М.: Знание, 1988.

8. Популярная медицинская энциклопедия под редакцией В.И. Покровского. – М.: Советская энциклопедия, 1991.

9. Использовались данные из Internet:

Yahoo:AIDS/HIV

http://www.yahoo.com/Health/ Diseases_and_Conditions/AIDS_HIV/

http://www.niaid.nih.gov

http://www.brown.edu/Research/TB-HIV_Lab/

http://www.gmhc.org/glance/facts.html

http://www.niaid.nih.gov/factsheets/aidsstat.htm

http://www.thebody.com/treat/vaccines.html

http://igm.nlm.nih.gov/

http://www.niaid.nih.gov/research/Daids.htm