Показано существование цикла оксида азота (NO) в организме млекопитающих. Цикл NO образуют две компоненты: 1) NO-синтетазные реакции (Moncada et al., 1987-92) и 2) нитрит-редуктазные реакции (Реутов и др., 1974-97). В клетках млекопитающих NO ферментативно образуется из терминального гуанидинового азота L-аргинина семейством трех изоферментов NO-синтазы (конститутивными нейрональными, индуцибельными и конститутивными эндотелиальными - NO-I, II и III) (К.Ф.1.14.13.39). В результате неферментативного/ферментативного окисления NO образуются ионы NO₂^- и NO₃^-: L-аргинин>NO>NO₂^-/NO₃^-. Восстановление NO₂^- в NO осуществляется в ходе нитритредуктазной реакции: NO₂^- + e^- > NO. Эта реакция катализируется электронно-донорными системами с участием NADH, NADPH, флавопротеинов и цитохромоксидазы в митохондриях и с участием NADH, NADPH, флавопротеинов и цитохрома Р-450 в эндоплазматическом ретикулуме. В эритроцитах восстановление ионов NO₂^- в NO катализируется электронно-донорными системами с участием NADH, NADPH, флавопротеинов и дезокси-гемоглобина. Основными составляющими компонентами цикла оксида азота являются NO-синтазные и нитритредуктазные ферментативные системы. Активность нитритредуктазных систем может быть в 10²-10³ раз выше, чем NO-синтазных систем (Реутов и др., 1997). Среди низкомолекулярных неферментативных систем следует отметить восстановленный глутатион и аскорбиновую кислоту (Реутов и др., 1982). При внутриклеточном ацидозе возможно образование NO в результате распада азотистой кислоты, возникающей вследствие протонирования ионов NO₂^-:

NO₂^- + H⁺ > HNO₂; HNO₂ > NO + H₂O

Вопрос о вкладе ферментативных и неферментативных систем в образование NO из ионов NO₂^- окончательно не решен. Мы считаем, что вклад неферментативной компоненты в образование NO из ионов NO₂^- не может быть значительным. Но следует учитывать, что в организме млекопитающих внутриклеточный ацидоз, возникающий при гипоксии/ишемии, может способствовать R>T - переходу Hb-O₂, а это может облегчать переход гемоглобина в дезокси-форму, в которой он способен активно участвовать вместе с другими электронно-донорными системами в восстановлении ионов NO₂^- в NO. Рассматривая вклад неферментативных процессов в образование NO из ионов NO₂^- следует учитывать и возможность одновременной активации ферментативных процессов под влиянием изменения внутриклеточных условий при гипоксии. Таким образом, в результате активации при гипоксии ферментативных и неферментативных систем, участвующих в образовании NO из ионов NO₂^-, происходит активация цикла оксида азота: L-аргинин>NO>NO₂^-/NO₃^->NO. Биологический смысл сопряженности Са²⁺- мобилизующей и нитритредуктазной активности в митохондриях и эндоплазматическом ретикулуме заключается в более эффективном использовании NO и продуктов его метаболизма (NO₂- и NO₃-) в регуляции концентрации [Са²⁺]i. Эта способность субклеточных структур может иметь особое значение при развитии патологических процессов, протекающих на фоне ишемии и гипоксии клеток тканей человека и животных. Ранее установлено, что умеренная гипоксия является одним из факторов, которые приводят организм в состояние повышенной мобилизации. Отмечены многочисленные изменения, которые можно было бы отнести к компенсаторно-приспособительным. Так, активация цикла NO и увеличение содержания NO и NO2 может приводить к индукции перераспределения белков из растворимого в мембранно-связанное состояние, в котором активируются многие ферментные системы, в том числе, участвующие в синтезе АТФ, а также осуществляющие передачу сигнала в клетках и активацию процессов пролиферации. Мы полагаем, что этот механизм лежит в основе компенсаторно-приспособительных изменений в ответ на гипоксию.