Разработан эффективный строгий метод, ES/IS (explicit/implicit solvent), для расчета полной свободной энергии макромолекулы в водном растворе. Метод ES/IS предусматривает кратковременное ~ 50 ps симулирование макромолекулы методом молекулярной динамики в боксе из молекул воды, накопление представительного набора конформационных микросостояний макромолекулы и расчет средних внутримолекулярной энергии, свободной энергии сольватации и ионизации групп при заданном значении рН и конформационной энтропии макромолекулы. Для эффективной численной реализации ES/IS метода впервые разработан ряд новых вычислительных методов. Метод SIMS, для расчета гладкой инвариантной молекулярной поверхности, заключающей объём растворителя вытесненного макромолекулой. Быстрый многорешеточный метод граничных элементов FAMBE, для расчета поляризации раствора зарядами макромолекулы, решением уравнения Пуассона для зарядов макромолекулы в полости вытесненного полярного растворителя. Методы SIMS и FAMBE имеют вычислительную сложность, пропорциональную числу атомов макромолекулы, эффективны для макромолекул, выполняют быстрый расчет свободной энергии сольватации, стабильный к малым конформационным изменениям макромолекулы. Программы SIMS и FAMBE доступны по сети интернет, URL: http://femto.med.unc.edu/SIMS, http://femto.med.unc.edu/FAMBE. Конформационная энтропия макромолекулы вычисляется в квазигармоническом приближении анализом ковариантной матрицы смещений атомов в представительном наборе конформационных микросостояний. Показано, что моделирование с явным учетом ионизационно-конформационной связи, предсказывает правильную зависимость вероятности формирования альфа-спирали 17-звенным пептидом Ace-ETGKTA-ELLAKYEATHK-NHMe в водном растворе от величины рН раствора, нибольшую при низких рН ~ 2 и наименьшую при высоких рН ~ 11. Расчеты с фиксированными зарядами ионизированных групп, не учитывающие их изменение при изменении конформации, не воспроизводят этой зависимости. Ионизационно-конформационная связь важна для моделирования процесса самоорганизации белков, поскольку изменяет распределение заряда и доступность конформационных состояний. Выполнены расчеты свободной энергии 9 белков в нативных и неправильных глобулярных конформациях из EMBL библиотеки misfolded protein структур. Метод ES/IS воспроизводит стабильность нативной структуры в водном растворе для всех белков. Найдена высокая степень взаимной компенсации, антикорреляция с коэффициентом 0,8, внутримолекулярной электростатической энергии и энергии поляризации растворителя. Найдено, что энергия локальных взаимодействий - сумма деформации валентной структуры и ван-дер-ваальсовых взаимодействий являются хорошим дескриптором и оптимальны для нативной структуры. Баланс внутримолекулярной электростатической энергии и энергии поляризации растворителя, как правило, является дополнительным стабилизирующим фактором нативной структуры.